Ένα χρόνο μετά την εγκατάστασή τους στη φυλή Μετκαγίνα, η οικογένεια του Τζέικ και της Νεϊτίρι παλεύει με το πένθος μετά τον θάνατο του Νετεγιάμ. Έρχονται αντιμέτωποι με μία νέα, επιθετική φυλή, τους Μανγκούαν, γνωστοί και ως "λαός της στάχτης", με αρχηγό την Βαράνγκ. Η σύγκρουση στην Πανδώρα κλιμακώνεται και οι συνέπειες είναι καταστροφικές.
O Tζέικ Σάλι στρατολογείται για μια αποστολή στον πλανήτη Πανδώρα, ο οποίος έχει τραβήξει το ενδιαφέρον εταιρειών ανά τον κόσμο λόγω της εκμετάλλευσης ενός ορυκτού που αξίζει 20 εκατομμύρια δολάρια το κιλό στη Γη. Για να διευκολύνουν τη δουλειά τους, οι άνθρωποι χρησιμοποιούν ένα σύστημα που μεταφέρει τη συνείδηση κάθε ατόμου σε ένα υβρίδιο ανθρώπων και ιθαγενών ανθρωποειδών του πλανήτη Πανδώρα.