Θεραπεία με CAR T-λεμφοκύτταρα σε ασθενείς με αιματολογικούς καρκίνους

Οι Έλληνες ασθενείς επωφελούνται από την πρωτοποριακή θεραπεία με CAR T-λεμφοκύτταρα για ανθεκτικές αιματολογικές κακοήθειες στα χημειοθεραπευτικά ή βιολογικά φάρμακα και στην ακτινοβολία.

Οι θεραπείες αυτές αποτελούν μια καινοτόμο προσέγγιση, δημιουργούνται εξατομικευμένα για κάθε ασθενή και είναι διαθέσιμες για τους Έλληνες ασθενείς ήδη από την πανδημία, αποδεικνύοντας πως η επιστήμη εξελίσσεται με ταχύτατους ρυθμούς, φέρνοντας την επανάσταση.

Η ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου αποτελεί ένα ενεργό, ευρύ πεδίο έρευνας και βασίζεται στη δράση των κυττάρων εναντίον του καρκίνου και όχι στα φάρμακα ή την ακτινοβολία. Η πρώτη μορφή ανοσοθεραπείας που εφαρμόστηκε είναι η μεταμόσχευση μυελού των οστών ή αιμοποιητικών κυττάρων. Με αυτή την κυτταρική θεραπεία εισερχόμαστε στον κόσμο της ιατρικής πρωτοπορίας, όπου μας δίνεται η ικανότητα να επαναπρογραμματίζουμε τα κύτταρα των ασθενών για να μπορέσουμε να επιτεθούμε σε έναν θανατηφόρο καρκίνο.

Ιστορικά, η πρώτη εφαρμογή της πρωτοποριακής αυτής θεραπείας έγινε το 2012 σε ένα κοριτσάκι στις ΗΠΑ, την Emily, που έπασχε από ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Η ίασή της σηματοδότησε την έναρξη της κλινικής μελέτης αυτής της θεραπευτικής προσέγγισης και τελικά οδήγησε στην έγκρισή της από τους αρμόδιους ρυθμιστικούς φορείς στις ΗΠΑ και την Ευρώπη. Στην Ελλάδα η εφαρμογή της θεραπείας ξεκίνησε τη δύσκολη περίοδο της πανδημίας του Covid-19.

Με αυτή την κυτταρική θεραπεία εισερχόμαστε στον κόσμο της ιατρικής πρωτοπορίας, όπου μας δίνεται η ικανότητα να επαναπρογραμματίζουμε τα κύτταρα των ασθενών για να μπορέσουμε να επιτεθούμε σε έναν θανατηφόρο καρκίνο.

Τα CAR T-λεμφοκύτταρα (Τ- λεμφοκύτταρα φέροντα χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα - chimeric antigen receptor T-cells) αποτελούν μια καινοτόμο ανοσοθεραπευτική προσέγγιση ειδικά των αιματολογικών κακοηθειών. Η τεχνική περιλαμβάνει την αφαίρεση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος από τον ασθενή, τα οποία τροποποιούνται γενετικώς με σκοπό να αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα και να τους επιτίθενται. Συγκεκριμένα, πραγματοποιείται συλλογή λεμφοκυττάρων από το αίμα των ασθενών τα οποία τροποποιούνται γενετικώς ώστε να εκφράζουν ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνειά τους που ονομάζονται χιμαιρικοί αντιγονικοί υποδοχείς (CARs). Οι CARs είναι πρωτεΐνες που επιτρέπουν στα Τ-λεμφοκύτταρα να αναγνωρίζουν μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη (αντιγόνο) των καρκινικών κυττάρων, να παραμένουν έξυπνα και ενεργά στον οργανισμό ως συζευγμένα με συνδιεγερτικά μόρια. Τα τροποποιημένα CAR T-λεμφοκύτταρα καλλιεργούνται σε μεγάλους αριθμούς στο εργαστήριο και στη συνέχεια χορηγούνται στους ασθενείς εφάπαξ.

Οι κυτταρικές θεραπείες με CAR T-λεμφοκύτταρα πραγματοποιούνται σε μεταμοσχευτικά κέντρα, τα οποία έχουν λάβει ειδική πιστοποίηση από τον κάτοχο άδειας κυκλοφορίας του συγκεκριμένου παραγώγου, κατόπιν ειδικής εκπαίδευσης και διαπίστευσης του επιστημονικού προσωπικού της μονάδας, δίνοντας σήμερα ελπίδα στους πάσχοντες από αιματολογικούς καρκίνους, στις οικογένειές τους αλλά και στους ίδιους τους επαγγελματίες υγείας.

Πριν από την επανέγχυση των κυττάρων, ο ασθενής λαμβάνει ειδική χημειοθεραπεία που προετοιμάζει το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να ενσωματώσει αρμονικά τα CAR T-λεμφοκύτταρα, τα οποία πολλαπλασιάζονται εντός του οργανισμού και με την καθοδήγηση του τροποποιημένου υποδοχέα αναγνωρίζουν και εξολοθρεύουν τα καρκινικά κύτταρα που φέρουν το αντίστοιχο αντιγόνο στην επιφάνειά τους. Αυτό το είδος της θεραπείας δημιουργείται ατομικά για κάθε ασθενή. Η προετοιμασία του ασθενούς με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες μπορεί να προκαλέσει ουδετεροπενία και λεμφοπενία με επακόλουθο ποικίλες ευκαιριακές λοιμώξεις που μπορούν να αντιμετωπίζονται επιτυχώς.

Η νέα αυτή θεραπεία συνοδεύεται από χαμηλά ποσοστά απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών. Αξίζει να επισημανθεί πως αφορά ασθενείς οι οποίοι έχουν ήδη λάβει πολλές γραμμές χημειοθεραπείας ή/και ακτινοθεραπείας. Οι κυριότερες άμεσες επιπλοκές είναι οι νευρολογικές και το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Οι επιπλοκές αξιολογούνται με εξειδικευμένα συστήματα από την ομάδα των θεραπόντων σε συνεργασία με νευρολόγους και εντατικολόγους και αντιμετωπίζονται επιτυχώς με τη χορήγηση ειδικής αγωγής.

Για τις θεραπείες αυτές χρησιμοποιούμε πλέον 3 εγκεκριμένα, εμπορικά διαθέσιμα κυτταρικά παράγωγα φάρμακα προηγμένης τεχνολογίας (advanced therapeutic products) ή αλλιώς ζωντανά φάρμακα. Αρχικά, η CAR-T θεραπεία είχε λάβει ένδειξη για ασθενείς με ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (Acute lymphoblastic leukemia / ALL) καθώς και για ασθενείς με ανθεκτικά επιθετικά λεμφώματα από μεγάλα Β-κύτταρα λέμφωμα (DLBCL), με πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου από μεγάλα Β-κύτταρα (PMBCL), με οζώδες λέμφωμα (B-NHL/FL) και με λέμφωμα από κύτταρο μανδύα (B-NHL/MCL). Σε όλες αυτές τις ομάδες ασθενών ο στόχος των συγκεκριμένων κυττάρων είναι το αντιγόνο επιφανείας CD19. 

Από τα μέχρι τώρα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα προκύπτει ότι η ύφεση της ανθεκτικής οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας είναι άριστη και οι μισοί ασθενείς πέτυχαν να φθάσουν στην ίαση με αυτήν τη νέα θεραπεία. Αντίστοιχα, στους ασθενείς με επιθετικά λεμφώματα με τις νέες κυτταρικές θεραπείες η τριετής επιβίωση χωρίς επανεμφάνιση του λεμφώματος φθάνει στο 40%. Σε πρόσφατες ανακοινώσεις με δεδομένα καθημερινής πρακτικής επιβεβαιώνεται η υψηλή αποτελεσματικότητα και μακροχρόνια ύφεση της νόσου (πιθανή ίαση), που συμβαδίζει και με την ελληνική εμπειρία. Αυτή η αποτελεσματικότητα, η οποία αναδεικνύεται και από τα ώριμα αποτελέσματα αυτής της κυτταρικής θεραπείας, υπερτερεί όλων των άλλων διαθέσιμων αναδυόμενων ανοσοθεραπευτικών σχημάτων. Πλέον, λόγω της πολύ ενθαρρυντικής διάσωσης των ασθενών με ανθεκτικά λεμφώματα, οι κυτταρικές θεραπείες διενεργούνται πρωιμότερα, μόλις διαπιστωθεί η ανθεκτικότητα, με άριστα αποτελέσματα σε ασθενείς όπου η αυτόλογη μεταμόσχευση είναι ανεπαρκής. Στο πλαίσιο κλινικής μελέτης στην Ελλάδα, ανάλογες θεραπείες χορηγούνται για το νεοδιαγνωσθέν ή υποτροπιάζον πολλαπλούν μυέλωμα.

Συνοπτικά, η εποχή των κυτταρικών θεραπειών είναι πολλά υποσχόμενη για το μέλλον ασθενών με απειλητικές για τη ζωή αιματολογικές κακοήθειες. Στο άμεσο μέλλον, αναμένουμε εγκρίσεις για νέα προϊόντα και νέες ενδείξεις.

H Ιωάννα Σακελλάρη είναι Συντονίστρια Διευθύντρια του Αιματολογικού Τμήματος, της Μονάδας Μεταμόσχευσης Αιμοποιητικών Κυττάρων & Κυτταρικών Θεραπειών, της Τράπεζας Ομφαλιοπλακουντικού Αίματος Εξειδικευμένων Εργαστηρίων και της Μονάδας Γονιδιακής & Κυτταρικής Θεραπείας του Νοσοκομείου Παπανικολάου Θεσσαλονίκης.