Το 1955 η Γιάννα Περσάκη κάνει την πιο σημαντική γνωριμία της ζωής της. Συναντάει τον άσημο, τότε, ποιητή Μίλτο Σαχτούρη που μόλις έχει χάσει τη μητέρα του. Θα περάσουν εννιά χρόνια μέχρι να γίνουν ζευγάρι το 1964, περίοδο που ο Σαχτούρης τυχαίνει μεγαλύτερης αναγνώρισης. Δεν θα παντρευτούν ποτέ, γιατί όπως εξηγεί ο ποιητής στην Ελένη Ζιώγα το 1990: «Μια δυο φορές που κινδύνευσα να παντρευτώ, ο πατέρας των κοριτσιών έλεγε "Όχι, γιατί ποιητής δεν είναι επάγγελμα" και χάλαγε ο γάμος. Είχα σκοπό ότι δε θα κάμω τίποτ' άλλο». Η αλήθεια είναι πως δεν έκανε ποτέ κανένα βιοποριστικό επάγγελμα και έτσι όχι μόνο δεν τους ένωσαν τα δεσμά του γάμου αλλά ουδέποτε συγκατοίκησαν. Δεν υπήρχε άλλωστε και η ανάγκη, αφού σπίτι και των δύο ήταν η Φωκίωνος Νέγρη, δρόμος-σύμβολο της εποχής που δεν αποχωρίστηκαν μέχρι το θάνατό τους... Παρ' ότι γνωστό ζευγάρι της εποχής αλλά και της ελληνικής διανόησης, σπάνιες φορές μίλησαν δημόσια ο ένας για τον άλλον, με αποτέλεσμα να μην υπάρχουν πολλές μαρτυρίες για τη μεταξύ τους σχέση. Ο Σαχτούρης της αφιέρωσε την ποιητική συλλογή Το Σκεύος το 1971 και η Περσάκη αρκέστηκε να πει, για τον επί σαράντα χρόνια σύντροφό της, μετά το θάνατό του το 2005: «Ζήσαμε ωραία χρόνια με τον Μίλτο. Αυτό που είχαμε ήταν ότι δεν βαριόμαστε. Μιλάγαμε. Γελάγαμε πολύ». Την τρίτη Κυριακή του Γενάρη, η Περσάκη άφησε σε ηλικία 86 χρονών την κόρη της και τις δύο εγγονές της για να πάει να συναντήσει τον αγαπημένο της Μίλτο. Η τέχνη της όμως παραμένει, όπως ήθελε και η ίδια, ζωντανή, «αυτό που λένε νεκρή φύση εγώ ποτέ δεν το κατάλαβα. Πεθαμένα είναι μονάχα τα πτώματα και πτώματα δεν μου αρέσει να ζωγραφίζω».

Ένα χρόνο πριν από τη Μικρασιατική Καταστροφή, στις 5 Ιουνίου του 1921, γεννιέται στην Αθήνα η Γιάννα Περσάκη. Στο όγδοο έτος της ηλικίας της, και ενώ παρακολουθούσε το δεύτερο μάθημά της στο πιάνο, εκνευρίζει το δάσκαλό της που αποχωρεί φωνάζοντας, «δεν μπορώ να συνεχίσω. Τα δάχτυλά της είναι σαν ξύλα». «Τα χέρια σου είναι σταθερά για σχέδιο», θα της απαντήσει η κατ' οίκον δασκάλα της Ελευθερία Σταθοπούλου, ζωγράφος και προστάτρια των παιδικών καλλιτεχνικών επιθυμιών της. Στη νεανική φάση της ζωής της διδάσκεται από τους Φ. Γαλανό και Δ. Δαβή, ενώ παράλληλα εργάζεται στην Εθνική Τράπεζα. Κατά τη διάρκεια της Κατοχής στρατεύεται στο ΕΑΜ Τραπεζοϋπαλλήλων. Το 1943 παντρεύεται τον γλύπτη Κουλεντιανό. Ο γάμος δεν θα κρατήσει παρά μονάχα τρία χρόνια. Προλαβαίνει, όμως, να συμμετάσχει στην πρώτη της ομαδική -πάντοτε της αρέσει η σύγκριση και η αντιπαράθεση- έκθεση το 1945. Εκεί την ξεχωρίζει ο σπουδαίος ζωγράφος Κώστας Παρθένης, με τον οποίον αναπτύσσουν μια θερμή σχέση αμοιβαίου θαυμασμού. Το 1946 φεύγει για το κατεστραμμένο από τον Β' Παγκόσμιο Πόλεμο Παρίσι, όπως έκαναν τότε αρκετοί διανοούμενοι και καλλιτέχνες. Εκεί συνεχίζει τις σπουδές της κοντά στον μεγάλο πρωτοποριακό ζωγράφο François Léger. Ενώ από παιδί αντιμετωπίζει τη ζωγραφική σαν μια βαθιά σοβαρή κατάσταση, στη γαλλική πρωτεύουσα αντιμετωπίζει τη μεγαλύτερη καλλιτεχνική της δυσκολία: Να καταφέρει να βρει τον εαυτό της.

Ο πόλεμος λειτουργεί αρχικά ως καταλύτης στα έργα της Περσάκη. Έγραφε, πολύ αργότερα, το 1978: «Έπειτα ήρθε ο πόλεμος και όλα αναποδογύρισαν. Ποτέ πια δεν είδα όπως πριν ένα αυγό ή ένα κρεμμύδι. Τα τοπία, οι άνθρωποι πήραν καινούργιο νόημα... Η Αθήνα μύριζε πείνα και θάνατο. Μετρούσα τους πεθαμένους, ζούσα τα γεγονότα και ζωγράφιζα». Μένοντας στο Παρίσι μοιραία εμπλέκεται στην κόντρα μεταξύ «Σχολής του Παρισιού» και «Σχολής της Νέας Υόρκης», αφού η πρώτη, όπως αναφέρεται στο περιοδικό «Μανδραγόρας», «επιδιώκει μέσα από μια informel γραφή και τη σχεδόν παραισθητική εκτόνωση πάνω στον καμβά ν' απαντήσει στον αφηρημένο εξπρεσιονισμό» της δεύτερης. Συμμετέχει σε πάμπολλες εκθέσεις στην Ευρώπη και θεωρείται πρωτεργάτρια του τρίτου κύματος του μοντερνισμού που συσχετίζεται και διαφοροποιείται από τα δυο προηγούμενα: του κύκλου του Παρθένη και της γενιάς του '30. Ανήκει στην ομάδα των πρώτων καλλιτεχνών που υπηρέτησαν τα ιδανικά της αφηρημένης τέχνης στον τόπο μας. Η δουλειά της θέλει να προκαλέσει την ανατροπή μέσω μιας χιτσκοκικής, αν θέλετε, αναπαράστασης. Λιτή, άκρως υποβλητική, μέσα από συμμετρικές σχέσεις και από χρωματικές διευθετήσεις, αναδύει μέσα από τις εικόνες της έναν αιφνίδιο τρόμο για κάτι που υφίσταται έστω και αν δεν το παρατηρείς με την πρώτη ματιά.

Επηρέασαν πολύ τη σταδιοδρομία της οι φωτογραφίες έργων μεγάλων ζωγράφων, η πνευματική ευρύτητα και κατανόηση του πάτερα της και το πρώτο κουτί με χρώματα που της αγόρασαν. «Πάντως, αν είμαι έστω κάτι, το οφείλω στο παράδειγμα των κορυφαίων που θαύμασα, στο σεβασμό μου στην τέχνη και στη διαρκή μου προσπάθεια να δώσω μια μέρα καλή δουλειά», υποστηρίζει η ίδια. Η ζωγραφική δεν τελειώνει στην ευκολία του ταλέντου, αλλά είναι ένα παιχνίδι που πρέπει να βασανιστεί κανείς για να το παίξει.

Αν και θαυμάζει αρκετούς ομότεχνούς της, θεωρούσε πως κανείς δεν κατάφερε να πει τελικά αυτό που ήθελε. Φοβάται την ηθελημένη απομόνωση, γνωρίζοντας, όμως, ότι ο καλλιτέχνης είναι ένας άνθρωπος που ζει στη μοναξιά του. Θεωρεί τυχερούς όσους αναδείχτηκαν εξαιτίας της οικονομικής τους άνεσης. «Η γρήγορη επιτυχία», όμως, «και το χρήμα χάλασαν συνειδήσεις. Η τέχνη έγινε χρηματαγορά. Όποιος πουλάει είναι και καλός» γράφει η Γιάννα Περσάκη.

Το 1949 παίρνει υποτροφία από το γαλλικό κράτος για να φοιτήσει στην Ανωτάτη Σχολή Καλών Τεχνών. Ειδικεύεται στη νωπογραφία πάνω στις ελεύθερες επιφάνειες. Εκτός από τη ζωγραφική, καταπιάνεται για τα προς το ζην με την κεραμική. Λέγεται ότι έφερε μια νέα τεχνική στην κεραμική, πιο απλή, χωρίς γυαλώματα ή σμάλτα, που έδενε το σύγχρονο με το παραδοσιακό. Κοντράρεται με τη βιομηχανοποίηση της τέχνης, καθώς θεωρεί πως «είναι κληρονομιά του τόπου μας, σημαντικότατο κομμάτι της λαϊκής παραδόσεως και θα πρέπει να διαφυλαχτεί από τον αφανισμό με τον οποίο την απειλεί η βιομηχανοποίησή της». Το 1955 η ασθένεια του πατέρα της την αναγκάζει να γυρίσει στην Ελλάδα. Δύο χρόνια αργότερα και μέχρι το 1982 αναλαμβάνει την διεύθυνση της Χ.Ε.Ν. όπου διδάσκει σχέδιο, ζωγραφική και κεραμική.

Η Λιλή Γιαλέσσα, που τη συναντά τον Ιούλιο του 1958, γράφει γι' αυτήν: «Ψηλή, λεπτή, μελαχρινή, με τέλεια χαρακτηριστικά και τραβηγμένα μαλλιά σε κότσο, η Γιάννα Περσάκη εκπληρώνει με το παρουσιαστικό της το ιδεώδες της μοντέρνας τέχνης: τίποτα το περιττό. Μια ομορφιά με βάση τη λογική». Τρία χρόνια πριν, ο Άγγελος Γ. Προκοπίου αναρωτιέται σε ένα τεχνοκριτικό του σημείωμα στην «Καθημερινή»: «Στη ζωγραφική της εύχομαι περισσότερο χαμόγελο και χάρη. Γιατί φοβάται το θέλγητρο;». Η ίδια πιστεύει πως εξαιτίας της φύσης τους οι γυναίκες είναι συναισθηματικές και δεν μπορούν να ξεφύγουν από την αληθινή ζωή και έτσι καμία δεν θα φτάσει στο σημείο να φωτίσει την εποχή της. Εξομολογείται όμως πως «αυτή ήμουνα και είμαι. Σιχαίνομαι τα χαμόγελα και τα χαριτωμένα στη ζωγραφική. Και τα θέλγητρα τα γυναικεία καλά είναι για τη ζωή. Στην τέχνη, ευτυχώς, δεν υπάρχει διαχωρισμός».